Early Fetal Test

Ecografia genetica esperta di 2° livello e NIPT/cf-DNA (Harmony test)

 

Referente: Dott. Domenico Defazio

Specialista in Ginecologia ed Ostetricia
Esperto di Diagnostica ecografica fetale di 2° livello

 L’ Early Fetal Test  è costituito dalla combinazione dell’ecografia genetica esperta di 2° livello (Early Fetal Scan) finalizzata alla ricerca sia dei marcatori ecografici di rischio cromosomopatico che alla identificazione precoce di alcune anomalie fetali, soprattutto del cuore e del cervello, e di un prelievo ematico materno per la ricerca del DNA libero fetale, per il calcolo del rischio di alcune cromosomopatie (trisomia 21, trisomia 18, trisomia 13, aneuploidie dei cromosomi sessuali, e microdelezione del cromosoma 22 (Sindrome di DiGeorge).

 

Scopo del test

Il rischio di trisomie 13,18,21 è per lo più legato all’età materna e, in minima parte, determinato dalla presenza di anomalie cromosomiche bilanciate presenti in un genitore portatore. Il NIPT/cf-DNA (Harmony test) permette di valutare il rischio che nel concepito sia presente una di queste anomalie cromosomiche, nonché l'analisi opzionale del sesso del feto, della valutazione del rischio delle aneuploidie dei cromosomi sessuali (X, Y) e delle microdelezioni 22q11.2 (Sindrome di DiGeorge) attraverso la quantificazione del DNA libero circolante nel plasma materno. Il test Harmony può essere eseguito in gravidanze a partire da almeno 10+0 settimane di gestazione, singole o gemellari (non più di 2 gemelli), anche ottenute mediante tecniche di fecondazione assistita eterologa.

 

Raccomandazioni tratte da: (Linee-Guida Screening prenatale non invasivo basato sul DNA (Non Invasive Prenatal Testing) NIPT, a cura del Ministero della Salute Consiglio Superiore di Sanità)

 

Raccomandazioni/Profilo etici

L’introduzione del NIPT nella pratica clinica ha aperto un dibattito basato su argomentazioni, rispettivamente a favore e contrarie al suo impiego come metodo di screening delle gravidanze:

  • si tratta di uno screening prenatale non invasivo, che ha una sensibilità più elevata rispetto agli attuali test di screening che combinano le analisi biochimiche e la translucenza nucale, che possono precedere o meno i test diagnostici invasivi;
  • il NIPT riduce drasticamente il ricorso alle indagini diagnostiche invasive, abbattendo il numero degli aborti collegati alle tecniche di prelievo dei tessuti fetali e le possibili, ancorché rare, complicanze per le gestanti;
  • la facilita di accesso al NIPT mediante un prelievo ematico non rappresenta un incentivo al ricorso inappropriato alle indagini prenatali rispetto all’attuale prassi; di fatto, al momento lo screening e mirato a tre trisomie autosomiche, rispetto alle quali un’elevata percentuale di donne già ora richiede di essere informata; il NIPT riduce pertanto il ricorso inappropriato ai test genetici, limitatamente alle trisomie citate, permettendo di tranquillizzare e diminuire l’ansia della gestante.

 

Per altro verso:

  • la maggiore sensibilità di questo test di screening nell’individuare le tre principali aneuploidie autosomiche, rischia di fare passare il messaggio che, con un semplice esame del sangue, sia più facile identificare i feti malati, mettendo la gestante nella condizione di eliminarli, anche se la tecnica limita il numero degli aborti dei feti non affetti, collegato all’invasività delle tecniche tradizionali di diagnosi prenatale. 

 

Il fine del NIPT e quello di fornire informazioni corrette alle coppie che lo desiderano, perché le successive scelte e decisioni, qualunque esse siano, siano fondate su conoscenze il più possibile accurate, precoci e basate su protocolli che non mettono a rischio la gravidanza.

 

La consulenza prenatale e parte integrante dello screening mediante NIPT, avendo lo scopo di definire le motivazioni che giustificano il ricorso allo screening, fornire informazioni sulle conoscenze che possono essere acquisite, sui rischi e sui benefici, sulle possibili conseguenze in rapporto alla percezione e all’accettabilità da parte dei genitori delle informative ricevute e delle decisioni da prendere, sulle possibilità di assistenza disponibili e sul percorso per la donna/coppia nel caso in cui il risultato sia patologico.

 

I Centri che erogano il test devono avere competenze nella diagnosi ecografica e nella diagnosi prenatale, devono essere in grado di fornire la consulenza pre-test e post-test, devono essere collegati con un servizio di genetica medica e con il laboratorio che effettua il test, che deve essere certificato, deve partecipare ai controlli di qualità nazionali ed internazionali ed essere dotato di personale con competenze specifiche nelle tecniche di NGS. 

 

Queste tecniche pongono problemi nuovi man mano che aumenta il numero delle patologie

genetiche individuabili. La disponibilità di una grande mole di informazioni attraverso un semplice prelievo di sangue cambia la visione generale della indagine prenatale, amplificando talvolta problematiche già presenti, ad esempio l’opportunità di offrire il NIPT a tutte le donne in gravidanza o piuttosto solo a quelle a maggior rischio di specifiche malattie genetiche nei propri figli.

 

 

Il NIPT/cf-DNA dove essere collegato e preceduto da un accurato controllo ecografico dopo l’11° settimana, effettuato da operatori accreditati nell’esame delle 11° - 14° settimane. Nel caso in cui i dati ecografici suggeriscano un aumento del rischio di patologia cromosomica nel feto, deve essere valutata l’opportunità di eseguire direttamente una diagnosi prenatale invasiva per lo studio del cariotipo fetale, integrato eventualmente da altre tecniche (ad es. array-CGH, per elevare il potere diagnostico nei confronti degli sbilanciamenti submicroscopici patogenetici, stimato in circa il 6%)

(Novelli et al, 2012; Wapner et al, 2012).

 

È necessario che le donne che intendano sottoporsi al NIPT ricevano preliminarmente, attraverso un colloquio e, se indicato, una consulenza genetica, le informazioni necessarie a comprendere le caratteristiche del test ed i suoi limiti, anche in rapporto alle altre tecniche di diagnosi prenatale disponibili, e che, prima del test, sottoscrivano un consenso informato. Laddove si rendesse necessario Il Centro che offre il test deve essere in grado di garantire la consulenza genetica post-test ed il completo supporto alla paziente durante l’intero iter diagnostico prenatale.

 

Conclusioni

 

1. Lo screening prenatale non invasivo basato sul DNA (NIPT) non è un test diagnostico. Il test verifica la possibilità che il feto sia affetto dalle più comuni aneuploidie, con una specificità e sensibilità significativamente superiori rispetto allo screening non invasivo combinato (TN+PAPP-A/βHCG). Il NIPT definisce, su base probabilistica, la presenza nel feto di una

specifica patologia indagata. Pertanto, ogni risultato positivo deve essere confermato con una tecnica invasiva tradizionale (villocentesi /amniocentesi).

 

2. Il test deve essere preceduto da un’ecografia e dalla consulenza pre-test, che ha il compito di illustrare il significato del test e tutte le opzioni alternative disponibili per il monitoraggio della gravidanza. Prima del test deve essere acquisito il consenso della donna e specificato l’uso dei campioni biologici residui.

 

3. In almeno il 2% dei casi, il campione acquisito non è idoneo ad essere refertato. Per essere affidabile il risultato deve essere ottenuto a partire da una percentuale di DNA fetale libero non inferiore al 4% del totale del DNA libero presente nel plasma materno.

 

4. L’indagine è al momento mirata e validata per le principali aneuploidie autosomiche (T21, T18, T13). Le anomalie cromosomiche indagate riguardano solo una parte, sia pure significativa (50-70%), delle aberrazioni cromosomiche 

 

eventualmente presenti nel feto. In rapporto alla tecnica utilizzata, si potranno in prospettiva ottenere informazioni più ampie anche su altre aneuploidie (ad es. dei cromosomi sessuali), su alcuni microriarrangiamenti e su alcune patologie mendeliane. In questo caso dovrà essere riconsiderato il razionale del test. Il NIPT può essere effettuato sulle gravidanze gemellari bigemine, anche dopo eventuale donazione dei gameti.

 

5. Un risultato indicativo di una “bassa probabilità di trisomia” deve essere considerato, di massima, rassicurante per la donna, in considerazione dell’elevata specificità del test e del suo elevato valore predittivo negativo. Il risultato dello screening fa comunque riferimento alle caratteristiche genetiche del citotrofoblasto (placenta) che, in rari casi, possono essere discordanti rispetto a quelle del feto (discrepanza feto-placentare).

 

6. Il NIPT non è sostitutivo e perciò non evita di effettuare le altre indagini cliniche, laboratoristiche e strumentali che fanno parte integrante del monitoraggio della gravidanza.

 

7. I Centri che erogano il test devono:

a) avere competenze nella diagnosi ecografica;

b) avere competenza nella diagnosi prenatale;

c) essere in grado di offrire la consulenza pre-test e post-test;

d) essere collegati con il laboratorio di cui al punto 8.

 

8. I laboratori che eseguono il test devono:

a) essere certificati;

b) partecipare a programmi di controllo della qualità, nazionali ed internazionali;

c) essere dotati di personale con competenza specifica nelle tecniche di NGS.

 

Nel caso in cui i laboratori sviluppino protocolli originali, è necessario che le tecniche e le procedure bioinformatiche siano rese pubbliche e disponibili alla validazione scientifica.

 

9. Considerato che il NIPT è il test prenatale non invasivo maggiormente sensibile, è necessario che, a livello centrale (Ministero della Salute, SSN) e regionale (SSR), venga presa in considerazione la sua introduzione come test di prima o di seconda scelta, per il monitoraggio delle principali aneuploidie autosomiche.

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